Đánh giá hiệu lực của artemether viên uống 50 mg của XNDPTW 24

Sáu mươi mốt bệnh nhân bị sốt rét thường do Plasmodium falciparum ở xã DaK Nhau, huyện Bù Đăng tỉnh Bình Phước đã được theo dõi về lâm sàng và về ký sinh trùng để đánh giá hiệu lực điều trị của artemether viên uống.

Thuốc sử dụng là artemether viên nén 50 mg do Xí Nghiệp Dược Phẩm Trung Ương 24 sản xuất, uống trong 5 ngày.

Sau 24 h mật độ ký sinh trùng trong máu giảm hơn 80% so với ngày đầu tiên. Tất cả các bệnh nhân đều sạch ký sinh trùng trong vòng 1 tuần. Theo dõi đến ngày thứ 14, tỉ lệ điều trị có kết quả là 86%. Đến ngày thứ 28 thì tỉ lệ điều trị có kết quả là 60%. Những trường hợp điều trị thất bại muộn có thể do tái phát hay tái nhiễm ký sinh trùng vì đây là vùng sốt rét lưu hành nặng. Không có trường hợp điều trị thất bại sớm.

Xác suất để sạch ký sinh trùng sau 3 ngày là 84% và 100% sau 7 ngày. Xác suất tái xuất hiện Plasmodium falciparum sau 2 tuần là 14%, sau 4 tuần là 38%. Có 15 trường hợp xuất hiện Plasmodium vivax trong quá trình theo dõi. Chưa ghi nhận được tác dụng phụ của thuốc. Chúng tôi kết luận là artemether viên uống 50 mg do Xí Nghiệp Dược Phẩm Trung Ương 24 sản xuất làm giảm mật độ và cắt ký sinh trùng nhanh, có hiệu quả trong điều trị sốt rét thường do Plasmodium falciparum trong vùng sốt rét lưu hành nặng.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Tình hình bệnh sốt rét tại Việt Nam đã cải thiện rất nhiều trong những năm gần đây. Ngoài vai trò của màng lưới phòng chống sốt rét được củng cố, còn có vai trò của artemisinin và dẫn xuất của nó như artesunat trong điều trị Plasmodium falciparum đa kháng thuốc. Qua một thời gian dài sử dụng và với một số lượng lớn, các thuốc này vẫn có hiệu quả chữa bệnh nhưng vẫn còn một tỉ lệ tái phát nhất định, do thuốc có thời gian bán hủy nhanh nên không diệt được hết ký sinh trùng (KST) nếu không dùng dài ngày, hoặc do bệnh nhân bị tái nhiễm, hoặc có thể do đã có hiện tượng bị kháng thuốc, một vấn đề mà cho đến nay vẫn chưa được xác định rõ ràng.

Từ đó đặt ra nhu cầu phải có sẵn một loại thuốc mới, có hiệu lực cao để kịp thời sử dụng khi cần thiết. Trong các dẫn xuất khác của artemisinin còn có artemether. Các nghiên cứu trong và ngoài nước trước đây với artemether tiêm bắp đã khẳng định hiệu lực của thuốc này trong điều trị sốt rét kháng thuốc và sốt rét ác tính (1,2), nhưng việc sử dụng artemether chưa được rộng rãi tại Việt Nam. Thời gian gần đây Xí Nghiệp Dược Phẩm Trung Ương 24 (XNDPTW24) đã sản xuất được artemether uống dạng viên nén 50 mg. Để góp phần thông tin cho chiến lược sử dụng thuốc sốt rét tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành đánh giá loại thuốc này tại một xã có lưu hành sốt rét nặng.

Mục tiêu tổng quát:
Đánh giá hiệu lực của artemether viên uống 50 mg do XNDPTW24 sản xuất trong điều trị sốt rét thường do Plasmodium falciparum.

Mục tiêu cụ thể:
- Đánh giá tác dụng của thuốc trên Plasmodium falciparum qua diễn biến mật độ ký sinh trùng, thời gian cắt ký sinh trùng bằng theo dõi in vivo trong 28 ngày.
- Đánh giá hiệu lực điều trị qua tỉ lệ điều trị có kết quả, tỉ lệ điều trị thất bại sớm, tỉ lệ điều trị thất bại muộn.
- Đánh giá các tác dụng phụ của thuốc.

2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng mở, không đối chứng và không ngẫu nhiên, tiến hành tại một Trạm Y tế xã trên các bệnh nhân điều trị ngoại trú. Phương pháp nghiên cứu dựa theo:
- Qui trình đánh giá hiệu lực của thuốc chống sốt rét chưa biến chứng nhiễm Plasmodium falciparum của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (3).
- Thử nghiệm in vivo để đánh giá nhạy cảm của Plasmodium falciparum đối với artemisinin và các dẫn xuất và đối với quinin (4).

2.2. Cỡ mẫu
Thử nghiệm này được thực hiện với cỡ mẫu tối thiểu là 50 bệnh nhân để các kết quả có tính đại diện.

2.3 Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
- Bệnh nhân trên 6 tháng tuổi.
- Nhiễm đơn thuần Plasmodium falciparum
- Có sốt trong lần ốm này.
- Nhiệt độ nách < 39o5.
- Có khả năng tự đến khám theo quy định hay có địa chỉ rõ ràng để cán bộ y tế có thể đến được nhà để thăm khám.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Có một hoặc nhiều dấu hiệu nguy hiểm chung (không tự ăn hoặc uống được, nôn liên tục, co giật, hôn mê, không tự ngồi hoặc đứng được) hay là có dấu hiệu sốt rét nặng và sốt rét ác tính.
- Có bệnh nặng khác kèm theo.
- Phụ nữ có thai.
- Các bệnh sốt khác.

2.4 Thuốc sử dụng và liều lượng
Artemether viên uống 50mg do XNDPTW24 sản xuất, số lô 0011101, hạn dùng 12/2006 . Phác đồ điều trị 5 ngày.
Liều dùng: Người lớn : ngày đầu uống 4 viên , các ngày sau uống 2 viên/ ngày. Trẻ em: ngày đầu uống 3,2mg/kg cân nặng, các ngày sau uống 1,6mg/kg/ ngày.
Các bệnh nhân trong nhóm thử nghiệm được cho thêm 1 liều primaquin (30mg đối với người lớn) để diệt giao bào sau khi hoàn tất lịch điều trị .
Liều thuốc được tính theo cân nặng của bệnh nhân và được cho uống trước mặt bác sĩ điều trị . Nếu có nôn ói trong vòng 30 phút thì bệnh nhân sẽ được cho uống lại liều thuốc trước đó .
Các bệnh nhân trong nhóm thử nghiệm có thể được cho thêm thuốc bồi dưỡng (vitamine…) hay hạ nhiệt nếu đang có sốt.

2.5 Nội dung theo dõi
Bệnh nhân được hẹn đến khám vào các ngày N0, N1, N2, N3, N7, N14, N21, N28 .
Vào các ngày này bệnh nhân được :
- Khám lâm sàng
- Đo nhiệt độ cơ thể (nhiệt độ ở nách).
- Xét nghiệm máu, đếm số lượng ký sinh trùng thể vô tính /ml máu.
- Ghi nhận các tác dụng phụ của thuốc: buồn nôn, nôn ói, đau bụng, tiêu chảy, mẩn ngứa.
Ngoài ra bệnh nhân được dặn quay lại khám ngay khi thấy lâm sàng nặng hơn hay có dấu hiệu nào khác dù không phải là ngày được hẹn.

2.6 Các tiêu chuẩn đánh giá
Phân loại đáp ứng trị liệu:
- Điều trị thất bại sớm (Early Treatment Failure): xuất hiện một trong những dấu hiệu sau trong 3 ngày đầu theo dõi:
+ Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào các ngày N1, N2, hoặc N3 và có KST trong máu.
+ Mật độ KST trong máu ngày N2 cao hơn ngày N0.
+ Mật độ KST trong máu ngày N3 25% mật độ KST ngày N0.
- Điều trị thất bại muộn (Late Treatment Failure) : xuất hiện một trong những dấu hiệu sau trong thời gian theo dõi từ ngày N4 đến N28, mà trước đấy không thấy dấu hiệu nào của điều trị thất bại sớm.
+ Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng sau ngày N3, có KST sốt rét trong máu (cùng loại KST với ngày N0).
+ Bệnh nhân quay lại khám không đúng quy định vì tình trạng lâm sàng xấu đi và có KST sốt rét trong máu.
+ Có KST trong máu vào bất kỳ ngày nào quy định xét nghiệm máu N7, N14, N21 hoặc N28 (cùng chủng loại với N0).
- Điều trị kết quả (Adequate Clinical Response) : khi bệnh nhân không có dấu hiệu nào của điều trị thất bại sớm hoặc điều trị thất bại trễ và sạch KST trong suốt thời gian theo dõi.

Ngoài ra còn ghi nhận tỉ lệ các trường hợp có ký sinh trùng sốt rét dương tính vào các ngày N1, N2, N3, N7, từ N8 đến N14, từ N15 đến N21, từ N22 đến N28.

2.7 Xử lý thống kê
Các số liệu được phân tích theo chủ định điều trị (intent-to-treat analysis). Các phần mềm sử dụng là Epi Info 6.04d và NCSS/PASS 2000 Dawson Edition. Tỉ lệ điều trị có kết quả, điều trị thất bại sớm và điều trị thất bại muộn được phân tích trên những bệnh nhân theo dõi đủ 14 ngày và đủ 28 ngày. Xác suất sạch ký sinh trùng trong tuần lễ đầu và xác suất tái xuất hiện ký sinh trùng trong các tuần lễ sau được phân tích bằng phương pháp Kaplan-Meier (5).

2.8 Y đức
Đề cương nghiên cứu đã được thông qua Hội Đồng Khoa Học Kỹ Thuật của Phân Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng TP. Hồ chí Minh. Bệnh nhân được thông báo mục đích của nghiên cứu và có thể rút ra khỏi cuộc thử nghiệm vào bất kỳ lúc nào. Nếu tỉ lệ điều trị thất bại sớm 50% thì chấm dứt đợt nghiên cứu mà không chờ đủ cỡ mẫu cần thiết. Các trường hợp điều trị thất bại sớm được chuyển sang điều trị bằng artesunat tiêm và được chuyển lên tuyến trên.

3. KẾT QUẢ
3.1. Đặc điểm các bệnh nhân được theo dõi
Tổng số lam xét nghiệm từ 14/4/2003 đến 30/6/2003 là 799 lam. Trong đó dương tính ký sinh trùng sốt rét là 278 lam (34,8%) và âm tính 521 lam (65,2%).
Trong số các lam dương tính, Plasmodium falciparum chiếm tỉ lệ 62,9% (175 lam), Plasmodium vivax 35,9% (100 lam) và phối hợp 2 loại Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax 1,2% (3 lam).

3.2 Tỉ lệ điều trị có kết quả và tỉ lệ điều trị thất bại
Theo dõi trong 3 ngày đầu sau khi điều trị không thấy có trường hợp điều trị thất bại sớm.
Có 49 bệnh nhân theo dõi đủ đến ngày thứ 14. Điều trị có kết quả là 42 trường hợp. Điều trị thất bại muộn là 7 trường hợp (14,3%).
Nếu theo dõi đủ 28 ngày thì có 42 bệnh nhân. Điều trị có kết quả là 25 trường hợp. Điều trị thất bại muộn là 17 trường hợp (40,4%).
Nhận xét: thời gian theo dõi càng dài thì số trường hợp điều trị thất bại muộn càng tăng. Vì đây là vùng sốt rét lưu hành cao, nên trong những trường hợp điều trị thất bại muộn này cũng có trường hợp bị tái nhiễm. Do đó số liệu theo dõi đến ngày thứ 14 có thể là chính xác hơn.

3.3. Tác dụng phụ của thuốc
Trong quá trình điều trị và theo dõi bệnh nhân, chúng tôi chưa ghi nhận được tác dụng phụ của thuốc như buồn nôn, nôn ói, đau bụng, tiêu chảy hay nổi mẩn ngứa.

3.4. Sự xuất hiện của Plasmodium vivax trong quá trình theo dõi bệnh nhân
Vào ngày đầu các bệnh nhân đều nhiễm đơn thuần Plasmodium falciparum. Nhưng trong quá trình theo dõi 28 ngày, có 15 bệnh nhân có xuất hiện Plasmodium vivax trong máu. Sự xuất hiện của chủng loại KST này có thể do tái phát (bệnh nhân trươc đây đã bị nhiễm Plasmodium vivax và đã điều trị khỏi nhưng còn thể ngủ trong gan nên sau này bị tái phát) hoặc có thể do nhiễm mới (vì sự lan truyền sốt rét cao ở vùng nghiên cứu). Số trường hợp cụ thể như sau:
Có Plasmodium vivax vào ngày thứ 14: 3 trường hợp,
vào ngày thứ 18: 1 trường hợp,
vào ngày thứ 20: 1 trường hợp,
vào ngày thứ 21: 8 trường hợp,
vào ngày thứ 25: 1 trường hợp,
vào ngày thứ 28: 1 trường hợp.
Nhận xét: đa số các trường hợp nhiễm Plasmodium vivax xảy ra sau 20 ngày.

4. BÀN LUẬN
Xã Dak Nhau là một vùng sốt rét lưu hành nặng. Một bộ phận dân cư không nhỏ sinh sống bằng cách đi rừng hay làm nương rẫy, kể cả trẻ em cũng đi theo cha mẹ (nhất là đồng bào dân tộc ít người). Tỉ lệ lam dương tính ký sinh trùng sốt rét chiếm 1/3 tổng số lam xét nghiệm, với 2/3 lam dương tính là Plasmodium falciparum và 1/3 là Plasmodium vivax. Ưu thế của Plasmodium falciparum cộng với tình trạng di dân từ vùng sốt rét lưu hành nhẹ hay không có sốt rét đến đây lập nghiệp đặt ra nguy cơ xảy ra sốt rét nặng hay sốt rét ác tính nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời, và đặt ra nhu cầu một thuốc sốt rét có hiệu lực cao và tác dụng nhanh trên ký sinh trùng.

Mặt khác Plasmodium vivax chiếm 1/3 trường hợp bệnh sốt rét cũng đặt ra sự cần thiết điều trị chống tái phát và xét nghiệm lam máu trước khi điều trị. Vì cho đến nay chloroquin vẫn còn hiệu lực với Plasmodium vivax nên nếu không xác định chủng loại ký sinh trùng gây bệnh thì sẽ dẫn đến lạm dụng loại thuốc được dành riêng để điều trị Plasmodium falciparum.

Đợt nghiên cứu này cho thấy artemether có tác dụng giảm mật độ ký sinh trùng nhanh. Sau 24 h điều trị số lượng ký sinh trùng trong máu giảm hơn 80% so với ngày đầu tiên. Mật độ ký sinh trùng trong máu cao cũng có liên quan đến sốt rét nặng (nhất là ở những người chưa có miễn dịch) (6), do đó artemether sẽ là một thuốc rất có ích cho điều trị. Một nghiên cứu so sánh artemether tiêm bắp với quinin tiêm bắp ở 576 trẻ em bị sốt rét ác tính thể não ở Gambia cho thấy thời gian cần thiết để làm giảm 50% và 90% ký sinh trùng trong máu so với ngày đầu tiên của artemether đều ngắn hơn một cách có ý nghĩa so với quinin.

Thời gian trung vị để làm giảm 50% ký sinh trùng của artemether là 9 h, để làm giảm 90% là 22 h và để làm sạch ký sinh trùng trong máu là 48 h (1). Một nghiên cứu tại Trung Tâm Các Bệnh Nhiệt Đới TP. Hồ chí Minh cho thấy thời gian trung vị để làm giảm 50%, 90% và làm sạch ký sinh trùng là 10,3 h, 19 h và 72 h (2). Một nghiên cứu khác tại Thái Lan với 500 mg artemether uống trong 5 ngày cho thấy thời gian cắt ký sinh trùng trong máu là 40,2 h; với 750 mg artemether uống trong 7 ngày là 40,6 h (7). Các kết quả của chúng tôi cho thấy sau 24 h mật độ ký sinh trùng trong máu giảm còn 17%, sau 48 h giảm còn 2% và sau 72 h chỉ còn 0,3% so với ngày đầu tiên. Khác với các công trình trên, nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại trạm y tế xã, chỉ điều trị ngoại trú và không thể theo dõi ký sinh trùng nhiều lần trong ngày như tại bệnh viện. Nhưng các kết quả của chúng tôi cũng cho thấy tác dụng giảm và cắt ký sinh trùng nhanh của artemether dạng uống do XNDPTW24 sản xuất.

Chúng tôi cũng ghi nhận nơi những bệnh nhân được theo dõi là cùng với mật độ ký sinh trùng giảm nhanh thì lâm sàng cũng cải thiện nhanh chóng (nhất là cơn sốt). Đây là một ưu thế của artemether nhưng cũng có thể gây khó khăn cho việc điều trị đủ thời gian, vì một khi đã hết sốt thì bệnh nhân sẽ khó mà uống đủ 5 ngày thuốc hay hơn.

Tuy mật độ ký sinh trùng giảm nhanh nhưng xác suất sạch ký sinh trùng sau 3 ngày chỉ là 84%. Do đó nếu không hoàn tất đủ 5 ngày điều trị hay lâu hơn thì khả năng là sẽ tái phát ký sinh trùng và sốt trở lại. Hiện nay tại những vùng sốt rét lưu hành nặng, hiện tượng bệnh nhân tự điều trị bằng cách mua uống một hay vài liều thuốc sốt rét đã xảy ra, do đó vấn đề là phải thuyết phục người bán thuốc và bệnh nhân là phải bán hay phải mua cho đủ liều, không phải vì lợi ích kinh tế mà vì sức khỏe của người bệnh. Ngay cả thuốc sốt rét miễn phí của Chương Trình Quốc Gia Phòng Chống Sốt Rét cũng cần phải bảo đảm người bệnh thực sự uống đủ liều.

Có thể khắc phục việc này bằng cách phối hợp artemether với một thuốc sốt rét khác uống liều duy nhất để rút ngắn thời gian điều trị, như đã làm với artesunat. Một phác đồ 600 mg artemether uống 2 ngày, tiếp sau đó là 1250 mg mefloquin đã được đề nghị cho những trường hợp sốt rét thường (7). Artemether dạng uống là một thuốc mới được sản xuất trong nước nên có lẽ phác đồ phối hợp artemether uống với một thuốc khác như mefloquin để rút ngắn thời gian điều trị cũng cần được đánh giá trong tương lai.

Một nội dung khác trong đánh giá hiệu lực của artemether là theo dõi sự xuất hiện trở lại của Plasmodium falciparum sau khi đã sạch trong máu bệnh nhân. Nghiên cứu trên trẻ em bị sốt rét ác tính thể não ở Gambia cho thấy có 29,6% trẻ em có ký sinh trùng lại trong vòng một tháng (1). Nghiên cứu tại Thái Lan cho thấy tỉ lệ chữa khỏi bệnh bằng artemether dạng uống là 74% ở các bệnh nhân được theo dõi trong 28 ngày trong bệnh viện để loại trừ khả năng tái nhiễm (7).

Trong nghiên cứu của chúng tôi, xác suất có lại Plasmodium falciparum sau 2 tuần là 14%, 30% sau 3 tuần và 38% sau 4 tuần. Vì đây là vùng sốt rét lan truyền mạnh nên Tổ Chức Y Tế Thế Giới đề nghị chỉ nên theo dõi trong 2 tuần mà thôi, vì nếu quá thời gian này mà ký sinh trùng xuất hiện trở lại thì khó phân biệt được là tái phát hay tái nhiễm nếu không có các kỹ thuật sinh học phân tử (8). Tỉ lệ điều trị thất bại muộn 14,3% mà chúng tôi nhận thấy khi theo dõi đến ngày thứ 14 tăng lên 40,4% khi theo dõi đến ngày thứ 28.

Do đó trong nghiên cứu của chúng tôi, sự xuất hiện trở lại của Plasmodium falciparum có thể là do tái phát (do ký sinh trùng còn sót lại trong máu nhưng vì quá ít nên xét nghiệm cho là đã sạch ký sinh trùng) hoặc có thể là do tái nhiễm (vì đây là vùng sốt rét lan truyền cao). Nhưng chắc chắn là có một tỉ lệ tái nhiễm không nhỏ trong đó vì phần lớn các bệnh nhân của chúng tôi khi hết sốt và sạch ký sinh trùng trong tuần đầu đã đi lại vào rừng hay vào nương rẫy để kiếm sống. Mặt khác có đến 15 bệnh nhân bị nhiễm Plasmodium vivax trong quá trình theo dõi, mà khi tham gia nghiên cứu lúc đầu không có, chứng tỏ có sự lan truyền sốt rét mạnh (nhưng chúng tôi vẫn không loại trừ được khả năng Plasmodium vivax tái phát từ sau đợt bệnh trước đó). Đối với những bệnh nhân mà Plasmodium falciparum xuất hiện trở lại thì chúng tôi vẫn áp dụng phác đồ artemether uống 5 ngày và vẫn thấy hiệu quả.

Tỉ lệ tái phát này một lần nữa đặt ra nhu cầu phối hợp artemether với một thuốc có thời gian tồn tại trong máu lâu như mefloquin. Nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy -artemether khi uống sẽ được hấp thu nhanh, đạt nồng độ tối đa trong máu trong vòng 2 – 3 h, nhưng sự thải trừ cũng nhanh với thời gian bán hủy là 4 h. Do đó để giảm tỉ lệ tái phát phải cho uống thuốc trong thời gian kéo dài, một điều khó thực hiện, hoặc phải phối hợp với một thuốc có thời gian bán hủy dài. Tại Gambia khi phối hợp artemether với pyrimethamin-sulfadoxin (lúc bệnh nhân xuất viện) thì tỉ lệ bệnh nhân có lại ký sinh trùng trong vòng 1 tháng giảm từ 29,6% xuống còn 10,6% (1).

Về tác dụng phụ của thuốc, chúng tôi chưa ghi nhận trường hợp nào có xảy ra buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, rối loạn tiêu hóa hay mẩn ngứa. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu artemether uống tại Thái Lan (7). Tuy nhiên một nghiên cứu meta-analysis trên 9 thử nghiệm lâm sàng với 915 bệnh nhân dùng artemether tiêm bắp có ghi nhận tác dụng phụ như hạ đường huyết, đau bụng và đau ở nơi tiêm, nhưng các tác dụng này ít xảy ra hơn và nhẹ hơn khi so sánh với 904 bệnh nhân dùng quinin đường tĩnh mạch (9).

5. KẾT LUẬN
Qua 61 bệnh nhân được theo dõi, artemether viên uống 50 mg do XNDPTW24 sản xuất có hiệu lực cao trong điều trị sốt rét thường do Plasmodium falciparum tại vùng sốt rét lưu hành nặng. Mật độ ký sinh trùng giảm hơn 80% so với ngày đầu sau 24 h điều trị và đến ngày thứ 7 tất cả các bệnh nhân đều sạch ký sinh trùng trong máu. Theo dõi các tuần kế tiếp, xác suất có lại ký sinh trùng sau tuần thứ 2 là 14%, sau tuần thứ 3 là 30% và sau tuần thứ 4 là 38%.

Nhưng sự xuất hiện trở lại của ký sinh trùng cũng có một phần là do tái nhiễm vì đây là một vùng sốt rét lan truyền cao, thể hiện qua một số trường hợp mắc Plasmodium vivax trong quá trình theo dõi, và vì bệnh nhân có đi rừng hay vào rẫy sau khi đã hết bệnh. Cũng chưa ghi nhận được tác dụng phụ của thuốc, do đó không có trở ngại cho việc uống thuốc dài ngày; nhưng cũng cần đánh giá thêm phác đồ phối hợp artemether với một thuốc sốt rét khác có thời gian bán hủy dài như mefloquin để rút ngắn thời gian điều trị và để giảm tỉ lệ xuất hiện trở lại của ký sinh trùng.

Nghiên cứu này được thực hiện với kinh phí và thuốc artemether do XNDPTW24 cung cấp, và với sự giúp đỡ của Trạm Y tế xã Dak Nhau, huyện Bù Đăng tỉnh Bình Phước.

THAM KHẢO
1. van Hensbroek M.B. Onyiorah E., Jaffar S. et al. A trial of artemether or quinine in children with cerebral malaria. N Engl J Med 1996;335:69-75.
2. Tran tinh Hien, Nicholas P.J. Day, Nguyen hoan Phu et al. A controlled trial of artemether or quinine in Vietnamese adults with severe falciparum malaria. N Engl J Med 1996;335:76-83.
3. Qui trình chuẩn đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc chống sốt rét chưa biến chứng nhiễm P.falciparum của Tổ Chức Y Tế Thế Giới. Đã chỉnh lý cho phù hợp với Việt Nam (Viện Sốt Rét KST-CT Hà Nội, 1997).
4. World Health Organization. Annex 3: In vivo tests for assessment of the susceptibility of Plasmodium falciparum to artemisinin and its derivatives and quinine. (in Report: Interregional meeting on malaria control with emphasis on drug resistance. WHO, Jan. 97).
5. Dawson B., Trapp R.G. Basic & Clinical Biostatistics. Lange Medical Books/McGraw-Hill 3rd edition 2001.
6. World Health Organization. Management of Severe Malaria: A Practical Handbook. 2nd edition 2000.
7. Looareesuwan S, Wilairatana P, Viravan C, Vanijanonta S, Pitisuttithum P, Kyle DE. Open randomized trial of oral artemether alone and a sequential combination with mefloquine for acute uncomplicated falciparum malaria. Am.J.Trop.Med.Hyg. 56 6 (1997 Jun) 613-617.
8. World Health Organization. Monitoring Antimalarial Drug Resistance. WHO/ CDS / RBM / 2002.39.
9. Pittler MH, Ernst E. Artemether for severe malaria: A meta-analysis of randomised clinical trials. Chronic Infectious Disease 1999; 28: 597-601.

Nhóm tác giả: Nguyễn Quốc Hưng, Trần Thị Anh Loan, Phùng Đức Thuận, Dương Công Thịnh, Mã Minh Hiếu, Dương Kế Thiện, Nguyễn Vũ Linh, và cs