Đánh giá hiệu lực của ARTESUNAT uống trong điều trị sốt rét

50 bệnh nhân bị sốt rét thường do P.falciparum ở xã DaK Ơ, huyện Phước Long tỉnh Bình Phước đã được theo dõi trong 28 ngày để đánh giá hiệu lực điều trị và đáp ứng của KST đối với thuốc SR.

Thuốc sử dụng là Artesunat viên nén 50 mg uống do Mediplantex VN sản xuất, với liều dùng trong 5 ngày (ngày đầu 4 mg/kg cân nặng, 4 ngày sau mỗi ngày 2 mg/kg cân nặng). Các bệnh nhân đều hết sốt và sạch KST trong vòng 3 ngày và chưa ghi nhận được tác dụng phụ của thuốc. Điều trị kết quả là 29 trường hợp (58%), điều trị thất bại muộn là 21 trường hợp (42%).

Ở những trường hợp này đa số có KST xuất hiện trở lại từ tuần thứ 3 trở đi. Sau 72 h điều trị tất cả bệnh nhân đều sạch KST, nhưng có 5 trường hợp vẫn còn KST dương tính sau 48 h. Chưa thấy có sự khác nhau có ý nghĩa giữa hai nhóm điều trị có kết quả và điều trị thất bại muộn về mặt phái tính, nhóm tuổi, mật độ KST ban đầu và thời gian cắt KST.

Tuy không phân biệt được tái phát hay tái nhiễm vì đây là vùng lan truyền SR cao, nhưng so sánh với các nghiên cứu trước đây tại vùng này thì nghiên cứu này cho thấy có biểu hiện artesunat kém hiệu lực. Điều này dẫn đến sự cần thiết áp dụng một phác đồ phối hợp artesunat với một thuốc khác, thích hợp cho điều kiện thực địa, đi đôi với các biện pháp phòng chống vectơ hiệu quả hơn.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay các loại thuốc chủ yếu dùng để điều trị sốt rét thường do Plasmodium falciparum là artemisinin và artesunat, sản xuất tại Việt nam dưới dạng viên uống. Các thuốc này đã được sử dụng từ nhiều năm nay với số lượng lớn và được quy định cụ thể trong các phác đồ điều trị sốt rét của Bộ Y Tế, nhưng nhiều lúc và ở nhiều nơi chúng được dùng không đúng chỉ định hay không được kiểm soát.

Sau nhiều năm sử dụng trên diện rộng, vấn đề hiệu lực điều trị của thuốc cần được quan tâm theo dõi.

Nghiên cứu này có hai mục đích:
1. Đánh giá hiệu lực của artesunat viên uống trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do Plasmodium falciparum.
2. Đánh giá đáp ứng của Plasmodium falciparum với artesunat viên uống.

2. VẬT TƯ – PHƯƠNG PHÁP
2.1 Địa điểm và thời gian thực hiện
Địa điểm là xã Dak Ơ, huyện Phước Long, tỉnh Bình Phước, theo Phân vùng Dịch tể Sốt Rét của Phân Viện SR-KST-CT TP HCM năm 1996 là thuộc vùng IV (nước chảy, núi rừng, tây nguyên, rừng đồng bằng, sốt rét lưu hành nặng).
Hai thôn trong xã (Dak U và Bù Ca), giáp biên giới Campuchia, được chọn. Đây là khu vực rừng chồi, có suối nước. Dân số khoảng 650 người, người Kinh chiếm 70%, còn lại là dân tộc S’Tiêng, sống định cư, làm ruộng rẫy, trồng tiêu, cà phê. Một số thường đi ngủ rẫy vào thời điểm thu hoạch điều (tháng 9). Có 9 loài Anopheles phát hiện được tại đây, trong đó có An.minimus là vectơ chính của khu vực miền Đông Nam bộ (1).
Thời gian tiến hành nghiên cứu là từ 14/4 đến 2/6/1999.

2.2 Phương pháp đánh giá
Dựa theo:
- Qui trình đánh giá hiệu lực của thuốc chống sốt rét chưa biến chứng nhiễm Plasmodium falciparum của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (2).
- Thử nghiệm in vivo để đánh giá nhạy cảm của Plasmodium falciparum đối với artemisinin và các dẫn xuất và đối với quinin (3).

Theo đó:
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
- Bệnh nhân trên 6 tháng tuổi.
- Nhiễm đơn thuần Plasmodium falciparum với mật độ > 500 KST/l máu.
- Có sốt trong lần ốm này.
- Nhiệt độ nách < 39o5.
- Có khả năng tự đến khám theo quy định.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ:
- Có một hoặc nhiều dấu hiệu nguy hiểm chung (không tự ăn hoặc uống được, nôn liên tục, co giật, hôn mê, không tự ngồi hoặc đứng được) hay là dấu hiệu sốt rét nặng và sốt rét ác tính.
- Bị mắc bệnh nặng khác kèm theo.
- Phụ nữ có thai.
- Các bệnh sốt khác.

Thuốc sử dụng và liều dùng:
Thuốc: Artesunat viên nén 50 mg, uống, do Mediplantex Việt nam sản xuất, SKS: 051298, HD: 12/200, SDK: AL1-019-94. Thuốc của Chương trình Phòng chống Sốt Rét quốc gia.
Liều dùng: dùng trong 5 ngày, ngày đầu 4 mg/kg cân nặng, 4 ngày sau mỗi ngày 2 mg/kg cân nặng.
Thuốc được cho uống từng ngày và tại chỗ.

Nội dung theo dõi:
- Khám lâm sàng.
- Đo nhiệt độ cơ thể (nhiệt độ ở nách).
- Xét nghiệm máu, đếm số lượng KST/l máu.
Vào các ngày N0 (ngày đầu tiên), N1, N2, N3, N7, N14, N21, N28 và các ngày khác nếu có.

Phân loại đáp ứng trị liệu:
- Điều trị thất bại sớm: xuất hiện một trong những dấu hiệu sau trong 3 ngày đầu theo dõi:
+ Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào các ngày N1, N2, hoặc N3 và có KST trong máu.
+ Mật độ KST trong máu ngày N2 cao hơn ngày N0.
+ Mật độ KST trong máu ngày N3  mật độ KST ngày N0.
- Điều trị thất bại muộn: xuất hiện 1 trong những dấu hiệu sau trong thời gian theo dõi từ ngày N4 đến N28, mà trước đấy không thấy dấu hiệu nào của điều trị thất bại sớm.
+ Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng sau ngày N3, có KST SR trong máu (cùng loại KST với ngày N0).
+ Bệnh nhân quay lại khám không đúng quy định vì tình trạng lâm sàng xấu đi và có KST SR trong máu.
+ Có KST trong máu vào bất kỳ ngày nào quy định xét nghiệm máu N7, N14, N21 hoặc N28 (cùng chủng loại với N0).
- Điều trị kết quả: khi bệnh nhân không có dấu hiệu nào của điều trị thất bại sớm hoặc điều trị thất bại trễ và sạch KST trong suốt thời gian theo dõi.

Đáp ứng của P.falciparum với artesunat:
Tỉ lệ các trường hợp có KST SR dương tính vào ngày: N1, N2, N3, N7, N14, từ N15 đến N21, từ N22 đến N28, Thời gian cắt KST.
Các số liệu được xử lý với chương trình Epi-Info 6.04v.

3. KẾT QUẢ
Tổng số bệnh nhân đến khám và được xét nghiệm tìm KST SR là 604 người.

Tổng số lam có KST SR dương tính 177 (29,30%), trong đó P.falciparum là 146 (82,48%), P.vivax 29 (16,38%), phối hợp là 2.
Tổng số bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu là 63 người, nhưng số người được theo dõi đầy đủ đến ngày thứ 28 là 50. Có 13 người bỏ cuộc (20,63%), lý do: điều trị không đủ liều, đi làm ăn xa, bỏ lịch hẹn, tự điều trị thêm.
Hiệu lực điều trị của Artesunat uống

Trong số 50 bệnh nhân được đánh giá, thì:
- Điều trị kết quả = 29 trường hợp (58%).
- Điều trị thất bại sớm = 0 trường hợp (0%).
- Điều trị thất bại muộn = 21 trường hợp (42%) trong đó có 18 trường hợp có xác định KST, 3 trường hợp dựa vào lâm sàng và kết quả tự điều trị.
- Ngày tái phát đa số xảy ra vào tuần thứ 3 trở đi sau khi điều trị (trường hợp sớm nhất là vào ngày thứ 19), nhưng không loại trừ được tái nhiễm vì đây là vùng sốt rét lưu hành nặng (cũng trong thời gian theo dõi này có 7 trường hợp sau đó có nhiễm P.vivax, sớm nhất là vào ngày thứ 15).

Chưa ghi nhận được tác dụng phụ của thuốc. Đáp ứng của P.falciparum đối với thuốc Số trường hợp KST + vào:
Ngày N1 = 28/50.
Ngày N2 = 5/50.
Ngày N3 = 0/50.
Ngày N7 = 0/50.
Ngày N14 = 0/50.
Ngày N15 đến N21 = 7/50.
Ngày N22 đén N28 = 11/50.

Có 4 trường hợp mật độ KST ngày N1 > N0, nhưng lâm sàng không xấu đi và KST ngày sau đó giảm hay sạch.
Thời gian cắt KST trung bình : 40,163 - 15,789 giờ.

4. NHẬN XÉT VÀ BÀN LUẬN

Tất cả các bệnh nhân đều sạch ký sinh trùng và hết sốt trong vòng 7 ngày. Trường hợp KST P.falciparum xuất hiện trở lại sớm nhất là vào ngày thứ 19.

Đa số trường hợp xuất hiện lại KST trong máu xảy ra từ tuần thứ ba trở đi sau khi điều trị. Và tính đến ngày thứ 28 thì có đến 18 trường hợp có lại P.falciparum. Đây là một vùng sốt rét lưu hành nặng, do đó không phân biệt được tái phát hay tái nhiễm KST. Có 7 trường hợp được điều trị vì nhiễm P.falciparum sau đó có P.vivax (vào tuần thứ 3), có thể do tái phát hay nhiễm mới. Vì thế nên chăng chỉ theo dõi trong vòng 14 hay 21 ngày để đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc ở những vùng sốt rét lan truyền cao cho hợp lý hơn, nhất là khi artesunat có thời gian bán hủy rất ngắn.

Năm 1991, trong một nghiên cứu với artemisinin (liều 15 mg/kg/ngày trong 5 ngày), có 12 trên 86 bệnh nhân (13,95%) có xuất hiện lại KST từ ngày thứ 14 đến ngày 28 (4). Trong nghiên cứu này của chúng tôi với artesunat, tỉ lệ KST xuất hiện lại từ ngày thứ 14 đến 28 là 18/50 bệnh nhân (36%). Hai tỉ lệ này khác biệt có ý nghĩa thống kê (p= 0,00279). Theo chúng tôi đây là biểu hiện của artesunat đã kém tác dụng đối với P.falciparum.

Về đáp ứng của P.falciparum đối với artesunat, tất cả bệnh nhân đều sạch KST trong vòng 7 ngày. Nhưng đã thấy có sự gia tăng thời gian cắt KST vì có 5 trường hợp KST trong máu vẫn còn sau 48 giờ. Sự kéo dài cắt KST này không phụ thuộc vào mật độ ban đầu của KST, các bệnh nhân không có nôn ói hay tiêu chảy. Các nghiên cứu về artemisinin các năm 1993 và 1995 tại huyện Phước Long cũng đã ghi nhận có vài trường hợp KST vẫn còn dương tính vào ngày N2 (4). Mặt khác nhân dân trong vùng có lạm dụng artesunat để điều trị bất kỳ trường hợp nào có sốt, và thường là chỉ dùng trong vòng một hai ngày rồi ngưng khi hết sốt. Phải chăng đây cũng là một dấu hiệu khác cho thấy artesunat kém hiệu lực tại vùng này?

Chúng tôi cũng ghi nhận có 4 trường hợp mật độ KST ngày N1 cao hơn ngày N0, không phụ thuộc vào số lượng KST ban đầu, lâm sàng không xấu đi và ngày N2 KST giảm hay sạch. Trong 4 trường hợp này sau khi theo dỡi đủ 28 ngày thì có một trường hợp là điều trị thất bại muộn và ba trường hợp là điều trị có kết quả.

Việc có 21 trường hợp điều trị thất bại (42%) đặt ra yêu cầu phải tìm một phác đồ phối hợp artesunat với một thuốc khác để thời gian khỏi bệnh được kéo dài. Nếu không số lượng bệnh nhân sẽ không giảm, phải sử dụng artesunat nhiều đợt hơn, dẫn đến bệnh nhân không tin tưởng vào tác dụng của artesunat nữa. Phác đồ phối hợp artesunat với méfloquin đã được đề cập, nhưng với thời gian bán hủy chậm của méfloquin và mức độ lan truyền sốt rét cao trong vùng, liệu có thể sẽ dẫn đến kháng méfloquin không ? Việc tìm một thuốc để phối hợp cũng cần phải chú ý đến thời gian dùng, vì ngay với artesunat uống trong 5 ngày nếu không có sự hợp tác của bệnh nhân và giám sát của nhân viên y tế thì cũng khó thực hiện trong điều kiện thực địa. Trước mắt artesunat vẫn giải quyết được bệnh về mặt lâm sàng nên phải củng cố việc quản lý và sử dụng thuốc, tránh dẫn đến sự lạm dụng. Mặt khác cũng phải tăng cường các biện pháp bảo vệ cá nhân và phòng chống vectơ, vì một mình hóa trị liệu chống KST không đủ để giải quyết vấn đề sốt rét tại những vùng như thế này.

THAM KHẢO

1. Báo cáo kết quả giám sát côn trùng sốt rét ở hai điểm thuộc xã Đắc Ơ, huyện Phước Long, tỉnh Bình Phước. (tháng 4/1999, Tổ Côn trùng, Phân Viện SR-KST-CT Tp. HCM).
2. Qui trình chuẩn đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc chống sốt rét chưa biến chứng nhiễm P.falciparum của Tổ Chức Y Tế Thế Giới. Đã chỉnh lý cho phù hợp với Việt nam (Viện Sốt Rét KST-CT Hà Nội, 1997).
3. Annex 3: In vivo tests for assessment of the susceptibility of Plasmodium falciparum to artemisinin and its derivatives and quinine. (Report: Interregional meeting on malaria control with emphasis on drug resistance. WHO, Jan. 97).
4. Giám sát nhạy cảm của Plasmodium falciparum với artemisinin (ART) và dẫn chất artesunate (AS) - Nguyễn duy Sỹ. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 1 năm 1997. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Hà Nội.

Nhóm tác giả: Nguyễn Quốc Hưng, Phùng Đức Thuận, Mã Minh Hiếu, Nguyễn Vũ Linh, Dương Kế Thiện, Dương Công Thịnh