Sự gia tăng và lan truyền nhanh chóng Plasmodium falciparum kháng nhiều loại thuốc đặc trị ở khu vực Đông Nam Á

Những nổ lực nhằm tiến tới loại trừ bệnh sốt rét trong nhiều thập kỷ qua trên toàn thế giới gặp rất nhiều khó khăn và trở ngại bởi các chủng Plasmodium falciparum đã kháng lại nhiều loại thuốc đặc trị bệnh sốt rét được phát hiện lần đầu ở khu vực Đông Nam Á. Những ký sinh trùng này đã kháng với Chloroquine, Sulphadoxine-Pyrimethamine, Mefloquine và gần đây nhất là Artemisinin do chúng có các đột biến điểm hoặc lặp đoạn ở các gen (crt, dhps, dhfr, mdr1kelch13). Sau khi phát hiện P. falciparum tăng sức đề kháng với việc điều trị phối hợp Artesunate với Mefloquine, một giải pháp phối hợp các thuốc đặc trị khác với Artemisinin được nhiều nơi sử dụng như Dihydroartemisinin phối hợp với Piperaquine. Việc phối hợp thuốc này đã được áp dụng từ năm 2008 tại các tỉnh phía Tây Campuchia và được áp dụng rộng rãi trên toàn lãnh thổ Campuchia từ năm 2010, ở Thái Lan từ năm 2015 và ở Việt Nam từ năm 2016 (mặc dù việc phối hợp Artemisinin trong điều trị sốt rét đã có từ trước). Các nguy cơ kháng Artemisinin đã được trình bày trong các báo cáo từ năm 2009 với những biểu hiện lâm sàng như tốc độ thanh thải ký sinh trùng chậm và tăng áp lực chọn lọc nhóm thuốc được sử dụng để kết hợp với Piperaquine. Tạp chí The Lancet Infectious Diseases đã công bố hai công trình nghiên cứu cho thấy khả năng kháng của P. falciparum đối với Dihydroartemisinin phối hợp với Piperaquine ngày càng gia tăng và lan rộng khắp Đông Nam Á, làm giảm hiệu quả của việc phối hợp thuốc này trong điều trị sốt rét.

Báo cáo đầu tiên của Robvander Pluijm và cộng sự, từ một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở (open-label), kiểm soát ngẫu nhiên nhằm đánh giá hiệu quả, mức độ an toàn và khả năng dung nạp thuốc từ ba thí nghiệm Artemisinin phối hợp với một loại thuốc khác so với Artemisinin phối hợp với 2 loại thuộc khác ở vùng có P. falciparum kháng nhiều loại thuốc điều trị sốt rét. Nhóm nghiên cứu đã ghi nhận các dấu hiệu lâm sàng, dược lý và di truyền học của 140 bệnh nhân sốt rét ác tính do P. falciparum gây ra được được điều trị từ năm 2015 - 2018 bằng thuốc Dihydroartemisinin phối hợp với Piperaquine tại Campuchia, Thái Lan và Việt Nam. Hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng được đánh giá bằng kỹ thuật PCR ở ngày 42 là 12,7% ở vùng Đông Bắc Thái Lan; 38,2% ở vùng Tây Campuchia; 73,4% ở vùng Đông Bắc Campuchia và 47,1% ở vùng Tây Nam Bộ Việt Nam. Tỷ lệ điều trị thất bại trung bình của toàn khu vực nghiên cứu là 50,0%. Tỷ lệ điều trị thất bại cao hơn nhiều so với báo cáo của các năm trước. Tỷ lệ các marker của P. falciparum kháng thuốc điều trị sốt rét, trong đó kháng với Artemisinin (Đột biến kelch13 Cys580Tyr [C580Y] ở mức 88%) và kháng Piperaquine (lặp đoạn plasmepsin 2plasmepsin 3 và đột biến crt, ở mức 74%), được ghi nhận ngày càng gia tăng trong khu vực, so với các kết quả của nghiên cứu từ năm 2011 đến 2013 (từ dự án TRAC trước đó). Đặc biệt, nổi bật nhất là sự gia tăng nhanh chóng các đột biến crt, trước đây (2011 – 2013) chỉ có 5% trên toàn cỡ mẫu. Nguy cơ điều trị thất bại đã được chứng minh có liên quan chặt chẽ với các đột biến crt riêng lẻ Thr93Ser (T93S), His97Tyr (H97Y), Phe145Ile (F145I) hoặc Ile218Phe (I218F), cũng như lặp đoạn plasmepsin 2plasmepsin 3. Kết quả của nghiên cứu này được chứng minh thông qua lâm sàng, dịch tễ di truyền và kết quả chỉnh sửa gen, từ đó cung cấp những bằng chứng có giá trị cao cho giả thiết các đột biến crt mới này là một yếu tố trung gian dẫn đến kháng Piperaquine ngày một trầm trọng và góp phần làm tăng tỷ lệ thất bại trong điều trị sốt rét bằng Dihydroartemisinin phối hợp với Piperaquine.

Báo cáo thứ hai, nghiên cứu của William Hamilton và cộng sự đã cung cấp chi tiết thông tin về dịch tễ học sinh học phân tử của P. falciparum và sự gia tăng kháng Artemisinin và Piperaquine liên quan đến các dòng ký sinh trùng KEL1/PLA1 được xác định lần đầu ở các mẫu thu thập từ 2008 ở Tây Campuchia. Dữ liệu di truyền được phân tích từ 1.673 mẫu lâm sàng nhiễm P. falciparum được thu thập từ 2007 – 2018 ở các bệnh nhân mắc sốt rét tại Campuchia, Đông Bắc Thái Lan, Lào và Việt Nam, kết hợp số liệu nghiên cứu được thực hiện bởi Robvander Pluijm và các cuộc khảo sát về di truyền học nằm trong chuỗi dự án tiểu vùng sông Mê Kông (GenRe-Mekong). Kết quả nghiên cứu cho thấy chủng KSTSR kháng thuốc KEL1/PLA1 đã lan truyền mạnh mẽ tại các quốc gia được khảo sát và tại một số nơi chủng KSTSR này chiếm trên 80% trong cả quần thể KSTSR. Sự tương đồng về mặt di truyền của dòng KSTSR KEL1/PLA1 tại các vùng biên giới giữa các quốc gia chiếm ưu thế so với chủng KSTSR nội địa đã chứng minh sự gia tăng mạnh mẽ của chủng KSTSR kháng thuốc này. Dòng KSTSR KEL1/PLA1 có 6 phân nhóm. Ba phân nhóm chiếm ưu thế mang đột biến crtT93S, H97Y, F145I hoặc I218F được tìm thấy trên crt Dd2 haplotype. Việc tìm thấy haplotype này được cho là yếu tố kháng Chloropuine đầu tiên ở khu vực, và nó có 8 đột biến điểm so với các đồng dạng crt của chủng hoang dại còn nhạy cảm với Chloroquine. Các dạng đột biến mới này được phát hiện đồng thời tại Campuchia, Lào và Việt Nam, điều đó cho thấy chúng chiếm số lượng lớn trong tự nhiên so với các phân nhóm khác (chủ yếu là các đồng dạng Dd2 nhạy cảm với Piperaquine). Một nghiên cứu đã được thực hiện trước đó xác định đột biến F145I là nguyên nhân dẫn đến kháng Piperaquine ở mức cao, thử nghiệm cho thấy tốc độ phát triển của các KSTSR trong nuôi cấy vẫn ổn định. Các nghiên cứu sâu hơn sẽ cung cấp cái nhìn sâu hơn về khả năng kháng và chịu đựng của KSTSR đối với thuốc đặc trị như thế nào, góp phần vào sự gia tăng các đồng dạng KSTSR kháng thuốc và dẫn đến sự thay đổi phác đồ điều trị kháng mới bằng những loại thuốc sốt rét mới mạnh hơn và điều này có thể làm xuất hiện các đồng dạng KSTSR kháng thuốc mới.

Ở các quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông, quần thể P. falciparum chiếm ưu thế tại một số nơi được xem là điểm nóng của sốt rét. Tuy nhiên, KSTSR có thể được lan truyền bởi dân di biến động và sự giao thoa giữa các quần thể ký sinh trùng. Chính những yếu tố này có thể dẫn đến sự thay đổi chủng KSTSR, đặc biệt khi một loại thuốc điều trị mới được sử dụng có thể dẫn đến chiều hướng khác nhau hoặc có thể làm tuyệt chủng KSTSR hoặc KSTSR có thể thay đổi để thích nghi và tạo ra các đồng dạng kháng mới và đây có thể là nguyên nhân làm xuất hiện và lan truyền các phân nhóm KEL1/PLA1 mới ở các vùng biên giới của các quốc gia trong khu vực. Từ kết quả của các nghiên cứu vừa nêu cho thấy nhu cầu cấp thiết cần phải có một phác đồ điều trị mới mang lại hiệu quả điều trị cao và tầm quan trọng của chiến lược phối hợp giữa các quốc gia để loại trừ bệnh sốt rét ở khu vực Đông Nam Á.

TS. Đoàn Bình Minh, BS. Nguyễn Bá Nam

Bài viết được dịch từ tạp chí The Lancet “Accelerated evolution and spread of multidrug-resistant Plasmodium falciparum takes down the latest first-line antimalarial drug in southeast Asia” được đăng tải ngày 22/7/2019.

Nguồn: https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(19)30394-9/fulltext?dgcid=raven_jbs_etoc_email