Tổng hợp các bằng chứng thể hiện nguyên nhân của dị tật bẩm sinh có liên quan đến virus Zika

Tóm tắt

Virus Zika lan rộng một cách nhanh chóng ở châu Mỹ kể từ khi xác định trường hợp đầu tiên tại Brazil năm 2015. Sự lây nhiễm virus Zika trước khi sinh ảnh hưởng đến phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh, đáng chú ý nhất là tật đầu nhỏ và một số bất thường nghiêm trọng ở não. Để xác định xem nhiễm virus Zika trong khi mang thai gây ra những hậu quả xấu gì, các nhà nghiên cứu đã đánh giá các dữ liệu có sẵn bằng các tiêu chí được đưa ra để đánh giá tiềm năng gây ra quái thai. Trên cơ sở đánh giá này, họ kết luận rằng tồn tại một mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm virus Zika trong khi mang thai và tật đầu nhỏ cũng như bất thường nghiêm trọng khác ở não. Bằng chứng đã được sử dụng để hỗ trợ mối quan hệ nhân quả giữa lây nhiễm virus Zika trong quá trình phát triển trước khi sinh và việc quan sát các dị tật. Cụ thể là một kiểu hình hiếm có liên quan đến đầu nhỏ và dị thường não trong bào thai hoặc trẻ sơ sinh bị nhiễm virus Zika bẩm sinh được xác nhận trên cơ sở dữ liệu mang tính hợp lý sinh học, bao gồm cả việc xác định các loại virus Zika trong mô não của bào thai và trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng. Với việc công nhận mối quan hệ nhân quả này, chúng ta cần nỗ lực tăng cường công tác phòng chống dị tật bẩm sinh được gây ra bởi nhiễm virus Zika. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi quan trọng đối với những nỗ lực phòng chống của chúng ta vẫn còn, bao gồm hình ảnh của các dị tật gây ra bởi nhiễm virus Zika trước khi sinh, mức độ rủi ro tương đối và tuyệt đối về hậu quả xấu trong bào thai mà người mẹ bị nhiễm vào những thời điểm khác nhau trong thai kỳ, và các yếu tố có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ở phụ nữ mang thai hoặc dị tật bẩm sinh. Giải quyết được những câu hỏi này sẽ cải thiện khả năng giảm bớt gánh nặng về ảnh hưởng của nhiễm virus Zika trong khi mang thai.

Quan hệ tiềm tàng giữa nhiễm virus Zika và các dị tật bẩm sinh

Từ khi xác nhận trường hợp đầu tiên bị nhiễm virus Zika ở Brazil, virus này đã lan truyền một cách nhanh chóng tại châu Mỹ. Sự gia tăng số lượng trẻ bị tật đầu nhỏ ở Brazil lần đầu tiên được ghi nhận vào tháng 9 năm 2015, sau khi ghi nhận việc truyền virus Zika trong nước trước đó trong năm đầu tiên; sau đó được ghi nhận về sự gia tăng tương tự ở Polynesia thuộc Pháp sau khi một ổ dịch trong năm 2013 và 2014. Mặc dù có nhiều bằng chứng hỗ trợ cho thấy liên kết giữa nhiễm virus Zika và đầu nhỏ, hầu hết các chuyên gia đã không thừa nhận rằng việc nhiễm virus Zika có thể gây ra các hậu quả xấu về dị tật. Cách tiếp cận thận trọng này đã cho rằng nhiễm virus Zika là nguyên nhân gây ra các dị tật bẩm sinh không có gì là đáng ngạc nhiên.

Lần cuối cùng một tác nhân gây bệnh truyền nhiễm (virus Rubella) đã gây ra một đại dịch của các dị tật bẩm sinh là cách đây hơn 50 năm, chưa có virus nào được cholà nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh một cách hoàn toàn ở con người và chưa có một báo cáo nào về việc gây ra hậu quả xấu ở phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh được ghi nhận suốt giai đoạn bùng nổ dịch virus Zika ở quần đảo Thái Bình Dương.

Trên cơ sở các bằng chứng sẵn có, phản ứng y tế công cộng đến sự bùng phát các bệnh virus Zika đã có sự chuyển biến tích cực, với sự phân bố của các thông điệp về tầm quan trọng của việc phòng chống muỗi cắn, các kiến ​​nghị của cơ quan y tế công cộng ở một số nơi bị ảnh hưởng nặng nề nhất về việc trì hoãn mang thai và khuyến cáo rằng phụ nữ mang thai nên tránh đi vào khu vực có nhiễm virus Zika. Tuy nhiên, các thông báo liên quan đến virus Zika đã gặp một số thách thức: một cuộc khảo sát gần đây cho thấy mức độ thấp về kiến ​​thức cũng như mối quan tâm về virus Zika ở Hoa Kỳ. Sự thừa nhận việc nhiễm virus Zika là một nguyên nhân gây ra tật đầu nhỏ và dị thường nghiêm trọng khác ở não sẽ cho phép thông báo trực tiếp hơn, điều này có thể cải thiện sự hiểu biết và tuân thủ các khuyến nghị sức khỏe cộng đồng. Do đó, việc xem xét các bằng chứng mối liên quan giữa nhiễm virus Zika và dị tật bẩm sinh là cần thiết.

Theo như trong dịch tễ học và y học, không có “khẩu súng bốc khói” (bằng chứng hiển nhiên cho thấy virus Zika là nguyên nhân gây ra các dị tật bẩm sinh) lẽ ra nên được dự đoán. Thay vào đó, việc xác định một mối quan hệ nhân quả được dựa trên các bằng chứng, mỗi trong số các bằng chứng đó cho thấy rằng việc nhiễm virus Zika trước khi sinh có thể gây ra những biến chứng xấu. Hai phương pháp đã được sử dụng để xác định gây ra khả năng quái thai (tiếp xúc với một người mẹ trong khi mang thai có tác động hại trên phôi hoặc thai nhi): đầu tiên, xác định việc kết hợp giữa phơi nhiễm và một khiếm khuyết (đôi khi được gọi là cách tiếp cận khôn ngoan của lâm sàng) và thứ hai, việc sử dụng các dữ liệu dịch tễ học để xác nhận một mối liên kết.

Tiêu chuẩn của Shepard

Năm 1994, Thomas Shepard một người tiên phong trong lĩnh vực nghiên cứu quái thai học đã đề xuất một loạt bảy tiêu chí "bằng chứng" về quái thai của con người kết hợp 2 phương pháp tiếp cận. Các tiêu chí này là sự hợp nhất giữa phát triển các tiêu chí bởi các nhà nghiên cứu quái thai khác và vận dụng các phương pháp đã được sử dụng để xác định gây ra quái thai trước đây. Những tiêu chuẩn này đã được sử dụng để thảo luận về quan hệ nhân quả trong quái thai học. khác. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng tiêu chí của Shepard là một mô hình để đánh giá liệu các bằng chứng hiện có hỗ trợ cho giả thuyết rằng nhiễm virus Zika trong khi mang thai là một nguyên nhân gây ra tật đầu nhỏ và các bất thường khác ở não hay không.

Theo các tiêu chí này, quan hệ nhân quả được thiết lập khi một trong các tiêu chí về phơi nhiễm, tiếp xúc với bệnh về dịch tễ lưu hành bệnh đều được đáp ứng. Tiêu chí hàng đầu cho thấy rằng việc tiếp xúc đã được chứng minh rằng việc lây nhiễm xảy ra ở một thời điểm quan trọng trong quá trình phát triển trước khi sinh. Đầu nhỏ và các dị tật nghiêm trọng khác ở não đã được quan sát cho thấy ở nhiều trẻ sơ sinh thường xảy ra trong giai đoạn nửa đầu thai kỳ. Một số trường hợp báo cáo và nghiên cứu đã chỉ ra rằng phụ nữ có thai hoặc trẻ sơ sinh với dị tật não bẩm sinh, trên cơ sở của các triệu chứng của người mẹ hoặc xác nhận phòng thí nghiệm được cho là do nhiễm virus Zika trong giai đoạn nửa đầu thai kì và được xác định dựa trên thời gian có các triệu chứng khi di chuyển đến khu vực có lây nhiễm virus Zika. Một phân tích về thời gian trong phòng thí nghiệm đã xác nhận rằng lây truyền virus Zika trong một số bang ở Brazil và sự gia tăng các trường hợp đầu nhỏ trong ba tháng đầu là khoảng thời gian quyết định cho việc lây nhiễm.Việc lây nhiễm virus Zika xảy ra sau này trong thời kỳ mang thai ảnh hướng đến tốc độ tăng trưởng của thai trong tử cung kém, thai chết.

Tiêu chí thứ hai của Shepard yêu cầu có hai nghiên cứu dịch tễ học có chất lượng cao hỗ trợ mối liên kết. Hai nghiên cứu dịch tễ học cũng đã hỗ trợ trong việc cung cấp. Trong một nghiên cứu được tiến hành trong thời gian bùng nổ ổ dịch ở Brazil. Một nghiên cứu được tiến hành trong thời gian bùng nổ ổ dịch ở Brasil,xét nghiệm virus Zika RNA ở 88 trường hợp phụ nữ mang thai có dấu hiệu sốt phát ban trước đó 5 ngày, thì có 72 trường hợp cho ra kết quả dương tính với virus Zika RNA, trong số đó có 42 trường hợp đã được siêu âm trước khi sinh thì có 12 trường hợp (chiếm tỉ lệ 29%) có dấu hiệu bất thường ở thai nhi, 16 thai phụ có kế quả xét nghiệm âm tính với virus Zika không có dấu hiệu bất thường với thai nhi.

Phân tích sau đợt bùng nổ dịch virus Zika ở French Polynesia thuộc Pháp giai đoạn 2013-2014 đã xác định đươc 8 trường hợp trẻ bị đầu nhỏ. Các nhà nghiên cứu đã xét nghiệm huyết thanh và sử dụng số liệu thống kê dựa trên nền mô hình toán học cho ra kết quả khoảng 1% các bào thai sinh ra từ các bà mẹ đã bị nhiễm virus Zika ở giai đoạn 3 tháng đầu thai kỳ sẽ bị dị tật đầu nhỏ, tỷ lệ này cao hơn 50 lần so với việc ước tính các tỉ lệ cơ sở. Tuy nhiên, kết quả này tính trên phạm vi nhỏ, độ tin cậy rộng và các nguy cơ biến chứng xấu khác về não chưa được ước tính. Mặc dù các nghiên cứu này cung cấp bằng chứng quan trọng trong việc hỗ trợ một mối quan hệ nhân quả giữa virus Zika và di tật đầu nhỏ cũng như các bất thường khác của não, cả hai đều có những hạn chế như các tác giả đã trình bày, chẳng hạn như thiếu kiểm soát các yếu tố gây nhiễu và chỉ một số lượng nhỏ các trường hợp có mối liên hệ với nhau, và vì vậy chúng không đáp ứng được các tiêu chuẩn nghiêm ngặt được quy định bởi Shepard. Do đó, chúng tôi kết luận rằng tiêu chí thứ hai của Shepard vẫn chưa được hài lòng.

Tiêu chí thứ ba, sự phác họa chặt chẽ các trường hợp lâm sàng với việc tìm ra những dị tật hoặc hội chứng cụ thể, có vẻ đã đáp ứng được. Những tác nhân gây quái thai trước đó là nguyên nhân của những dị tật hoặc hội chứng bẩm sinh cụ thể hơn là trong phạm vị rộng lớn của những dị tật bẩm sinh. Nhiều bào thai và trẻ sơ sinh bị nhiễm virus Zika bẩm sinh có những biểu hiện điển hình như là đầu nhỏ nặng, vôi hóa nội sọ và các bất thường khác của não, đôi khi đi kèm theo các triệu chứng liên quan tới mắt, thừa da đầu, dị tật bẩm sinh ở chân. Từ những phát hiện này, các tác giả đã sử dụng thuật ngữ "hội chứng Zika bẩm sinh”. Trên cơ sở các chi tiết lâm sàng từ một số ít các trường hợp được phân tích, một số trẻ bị nhiễm virus Zika bẩm sinh cho là đã có những đặc điểm tương đồng với chuỗi gián đoạn não bộ của thai nhi, một hiện tưởng liên quan tới não với những đặc trưng của bệnh đầu nhỏ nặng, các đường khớp sọ chồng chéo, xương chẩm nhô lên, thừa da đầu, sự suy yếu hệ thần kinh rõ rệt. Chẳng hạn: 11 trên 35 trẻ (chiếm 31%) với bệnh đầu nhỏ đã được báo cáo lên Bộ trường Bộ Y tế của Brazil, và thừa da đầu là một phát hiện không thường thấy trong các hình thức khác của dị tật đầu nhỏ. Những phát hiện này hướng tới sự phát triển gián đoạn của não, nhưng không phải ở chỗ da đầu sau một chấn thương (ví dụ nhiễm siêu vi, tăng thân nhiệt, hoặc vỡ mạch máu) đã xảy ra sau khi sự hình thành ban đầu của cấu trúc não, được theo sau sự sụp đổ một phần của hộp sọ. Chuỗi gián đoạn não bộ của thai nhi là rất hiếm, chỉ 20 trường hợp được xác định trong một tài liệu nghiên cứu năm 2001.

Tiêu chí thứ tư của Shepard đề cập đến mối liên hệ giữa phơi nhiễm hiếm có và dị tật hiếm có; chúng tôi kết luận rằng tiêu chí này cũng được đáp ứng. Các khái niệm đằng sau tiêu chí này là dị tật hiếm có xảy ra sau khi phơi nhiễm hiếm có trong suốt thời kỳ mang thai có ý nghĩa nhân quả bởi vì hai sự kiện hiếm có này hầu như không xảy ra cùng nhau. Đầu nhỏ là một dị tật hiếm có được ước tính xảy ra trong 6 trẻ trên 10.000 trẻ được sinh ở Hoa Kỳ. Virus Zika sẽ không phải là một phơi nhiễm hiếm có ở những phụ nữ sống ở Braxin trong suốt thời điểm dịch vi rút Zika bùng phát. Tuy nhiên, các báo cáo về sinh sản của các du khách đi du lịch ngắn hạn tại các khu vực có lưu hành dịch virus Zika có quan hệ với việc bị phơi nhiễm hiếm có.

Một báo cáo gần đây là một minh chứng: một người phụ nữ mang thai đi du lịch 7 ngày tới Mexico, Guatemala và Belize trong tuần thứ 11 của thai kỳ và đã có xét nghiệm dương tính với virus Zika immunoglobulin M (IgM) 4 tuần sau đó. Kết quả siêu âm thai nhi và chụp cộng hưởng từ hiện tại 19-20 tuần tuổi thai, dị tật não nghiêm trọng đã được chẩn đoán ở thai nhi và việc mang thai đã phải dùng biện pháp can thiệp để chấm dứt lúc thai nhi tại 21 tuần tuổi. Không có hiện tượng đầu nhỏ tại thời điểm chấm dứt thai kỳ, nhưng chu vi vòng đầu đã giảm từ phân vị thứ 47 tại 16 tuần của thai kỳ đến phân vị thứ 24 ở 20 tuần tuổi thai (phát hiện này phù hợp với thời gian kích thước đầu bị giảm trong những trường hợp trước đó). Điều này chứng tỏ đầu nhỏ đã tiếp tục phát triển trong thai nhi. Trong cơ thể người phụ nữ này, virus Zika được xem như một phơi nhiễm hiếm có và bào thai cũng bị phơi nhiễm.

Ba tiêu chí cuối rất hữu ích nếu chúng hiện diện, nhưng chúng không được xem là thiết yếu. Tiêu chí thứ năm, nhu cầu cần thiết của một mẫu động vật thể hiện sự quái thai đã không được đáp ứng. Mặc dù những mẫu động vật đã chỉ ra rằng virus Zika tác động đến mô thần kinh, và một số nghiên cứu đang tiến hành, nhưng không có bất cứ nghiên cứu nào kiểm tra được quái thai tronn mẫu động vật được công bố. Tiêu chí thứ sáu, quần thể sinh vật học đã được đáp ứng rõ ràng. Sự lây nhiễm virus cho con người có những triệu chứng tương tự như các triệu chứng đầu nhỏ và các triệu chứng về mắt. Thêm vào đó, bằng chứng về bệnh lý hỗ trợ cho mối liên hệ này: RNA của virus Zika đã được nhìn thấy trong các tế bào đơn nhân bị phá hủy (có thể là các tế bào thần kinh đệm và nơron tế bào thần kinh) từ não bộ của trẻ sơ sinh có đầu nhỏ và virus dường như tác động đến mô thần kinh. Virus Zika được nuôi từ não bộ của thai nhi với dị thường não nghiêm trọng sau khi mẹ bị lây nhiễm ở thời kì 11 tuần. Ngoài ra, virus Zika lây nhiễm đến các tế bào gốc nơron, sản sinh những tế bào chết và tế bào phát triển dị thường. Điều này đang cung cấp một cơ chế có thể đối với triệu chứng đầu nhỏ. Tiêu chí thứ bảy. bằng chứng trong một hệ thống thí nghiệm mà các tác nhân hoạt động trong tình trạng không thay đổi gì, nhằm mục đích phân bổ thuốc hoặc phơi nhiễm hóa học và không áp dụng cho các tác nhân truyền nhiễm. Như vậy, dựa trên những tiêu chí của Shepard, các tiêu chí 1, 3 và 4 đã được thỏa mãn và được xem như bằng chứng đủ để xác định tác nhân gây ra quái thai.

Các tiêu chí khác

Các tiêu chí khác cũng có thể được sử dụng để đánh giá mối quan hệ này. Quy tắc Koch, được phát triển vào cuối thế kỷ 19, được trích dẫn là cần thiết để biểu thị mối quan hệ nhân quả trong bệnh truyền nhiễm; Tuy nhiên, nhiều tác giả đã ghi nhận rằng quy tắc Koch cần được cập nhật để tương thích với các công nghệ hiện đại. Tiêu chuẩn của Bradford Hill cung cấp một thước đo khác để đánh giá nhân quảp; Frank et al gần đây đã sử dụng những tiêu chí này để đánh giá mối quan hệ giữa việc lây nhiễm virus Zika trước khi sinh và chứng đầu nhỏ đã kết luận rằng thông tin bổ sung thêm là cần thiết để giả định rằng mối quan hệ là có thể. Tuy nhiên, một vài điểm mấu chốt của bằng chứng đang dần hiện hữu từ khi họ thực hiện phân tích, bao gồm hai dịch tễ học nghiên cứu (một là nghiên cứu về tác động của virus Zika trên các tế bào thần kinh gốc nơron, và một là báo cáo của một trường hợp một thai nhi có dị tật não và kích thước đầu bị giảm do có virrus Zika sống trong não). Trên cơ sở bản phân tích được cập nhật, kết hợp với chứng cứ mới (Tiêu chuẩn Bradford Hill về bằng chứng nhân quả được sử dụng cho mối liên hệ giữa sự lây nhiễm virus Zika và chứng đầu nhỏ và các dị thường khác ở não), gần như tất cả các tiêu chuẩn liên quan đã được đáp ứng, ngoại trừ sự có mặt của bằng chứng thực nghiệm. Tuy nhiên, Hill nhấn mạnh rằng việc đáp ứng được tất cả chín tiêu chí không phải là cần thiết; thay vào đó, tiêu chí nên được xem như khung sườn để đánh giá khi giải thích mối quan hệ nhân quả này

Đánh giá tiêu chí

Như vậy, trên cơ sở xem xét các bằng chứng sẵn có, sử dụng cả hai tiêu chí (một là đánh giá cụ thể các tác nhân gây quái thai tiềm tàng và một là tiêu chuẩn Bradford Hill được xem như là các khung sườn), chúng tôi cho rằng chúng tôi đã gom góp đủ bằng chứng để đưa đến kết luận mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm virus Zika trước khi sinh và chứng đầu nhỏ cũng như các dị thường khác ở não. Mặc dù việc xem xét mở rộng các nguyên nhân là điều có thể, tuy nhiên các nhà nghiên cứu đã không thể xác định các giả thiết khác để có thể giải thích sự gia tăng các trường hợp đầu nhỏ đã được phát hiện trường hợp đầu tiên ở Brazil và sau đó ở French Polynesia và hiện tại trong các báo cáo sơ bộ đang được tiến hành ở Colombia.

Một giả thuyết rằng virus Zika có liên quan đến những hệ quả bất lợi cho rằng virus Zika là một trong những nguyên nhân của những hệ quả bất lợi cho phép thông báo trực tiếp có liên quan đến rủi ro, cả ở những nơi chú quan tâm lâm sàng, hướng dẫn y tế công cộng và nỗ lực tập trung tăng cường phòng, chẳng hạn như việc kiểm soát véc tơ, xác định các phương pháp chẩn đoán được cải thiện cũng như sự phát triển của một loại vắc xin virus Zika. Ngoài ra, sau khi công nhận mối quan hệ nhân quả giữa việc lây nhiễm virus Zika trong khi mang thai , chúng tôi có thể tập trung nghiên cứu những nỗ lực về các vấn đề quan trọng khác: Đầu tiên, sự hiểu biết đầy đủ các dị tật gây ra bởi nhiễm virus Zika bẩm sinh; nếu virus Zika gây ra các trường hợp quái thai khác, một sự mở rộng của kiểu hình được mong đợi (ví dụ, với các hội chứng rubella bẩm sinh, các kiểu hình được mở rộng từ đục thủy tinh thể bao gồm những phát hiện khác như tổn thất, dị tật tim bẩm sinh nghe, và đầu nhỏ). Thứ hai, việc xác định rủi ro tương đối và tuyệt đối trong số trẻ được sinh ra với những phụ nữ bị nhiễm vào những thời điểm khác nhau trong quá trình mang thai. Thứ ba, xác định các yếu tố làm thay đổi nguy cơ mang thai hoặc khi sinh ra gây ra những hệ quả bất lợi (ví dụ, đồng nhiễm với virus khác, từ trước phản ứng miễn dịch với flavivirus khác, di truyền tử mẹ sang thai nhi, và mức độ nhiễm trùng nghiêm trọng). Giải quyết được những vấn đề này sẽ hỗ trợ cho những nỗ lực của chúng tôi nhằm giảm thiểu gánh nặng của những người bị ảnh hưởng của virus Zika trong quá trình mang thai.

CN.Trần Thị Kim Hoa, Phạm Thị Nhung

Nguồn: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr1604338