Thế giới đang tích cực nghiên cứu vắc xin cho bệnh sốt rét

Sốt rét là một trong những bệnh nhiệt đới nguy hiểm nhất trên thế giới. Dạng nguy hiểm nhất của bệnh sốt rét là Plasmodium falciparum. Tuy nhiên, Plasmodium vivax có thể ẩn trong gan, tái phát ở những năm sau đó và tạo kích ứng lây nhiễm mới, gây khó khăn hơn trong việc ngăn ngừa, chẩn đoán và điều trị.

Hiện tại chưa có vắc xin cho bệnh sốt rét. Tuy nhiên, các nhà khoa học đang cố gắng tìm kiếm giải pháp vắc xin bằng các cách tiếp cận ký sinh trùng từ nhiều góc độ, chẳng hạn: ngăn chặn ký sinh trùng xâm nhập vào các hồng cầu, không cho ký sinh trùng rời khỏi hồng cầu một khi nó đã xâm nhập, cản trở ký sinh trùng sốt rét hoàn thành vòng đời đầy đủ của nó, ngăn chặn sự sinh sản của muỗi, xác định chất trung gian tạo liên kết giúp hệ miễn dịch tiêu diệt ký sinh trùng, tìm hợp chất tạo kháng thể, và sử dụng phép phân tích cấu trúc hướng đến thiết kế, cải thiện thuốc điều trị sốt rét.

Một số thông tin nghiên cứu từ đầu năm 2014 được tổng hợp từ trang ScienceDaily cho thấy một vài hướng nghiên cứu vắc xin và cách loại bỏ, điều trị bệnh sốt rét.

- Đại học Y khoa Washington: Có thể tìm ra vắc xin ngăn chặn quá trình lây nhiễm bằng cách ngăn chặn ký sinh trùng Plasmodium vivax bám vào hồng cầu.

Nghiên cứu phát hiện cách ký sinh trùng sốt rét tấn công hồng cầu của con người qua việc kiểm soát chặt chẽ các tế bào bằng một cặp protein. Một protein P. vivax liên kết với một protein trên bề mặt hồng cầu. Sự liên kết này là một tiến trình hai bước có liên quan đến hai bản sao của một protein ký sinh trùng, hai bản sao này gắn với nhau như những cái kìm xung quanh hai bản sao của một protein vật chủ.

Việc cản trở bất kỳ protein nào bằng thuốc hay vắc xin sẽ có thể ngăn chặn quá trình lây nhiễm. Protein ký sinh trùng có kích thước rất lớn, và kháng thể sẽ liên kết với protein ở nhiều điểm khác nhau dọc theo chiều dài của protein.

- Bệnh viện Rhode Island: Protein PfSEA-1 có thể dẫn đến sự phát triển của một loại vắc xin có thể ngăn chặn sự tiến triển của ký sinh trùng Plasmodium falciparum bên trong hồng cầu

Nghiên cứu được bắt đầu vào năm 2002 khi một số nhà khoa học ghi tên một nhóm trẻ sơ sinh ở Tanzania. Thời gian thu thập mẫu để xác định vắc xin là 6 năm. Một phần nghiên cứu được tiến hành ở chuột và một phần tiến hành ở người.

Trong các thí nghiệm ở chuột, các nhà nghiên cứu tiến hành 5 thử nghiệm vắc xin độc lập, trong đó một số chuột được tiêm phòng với kháng thể PfSEA-1 (Schizont Egress Antigen-1) và một số khác chỉ theo dõi. Tất cả chuột sau đó được thử thách với ký sinh trùng sốt rét. Trong cả 5 thử nghiệm, chuột được tiêm PfSEA-1 có mật độ ký sinh trùng sốt rét thấp hơn và sống sót lâu hơn chuột không được tiêm chủng.

Kháng thể PfSEA-1 giữ lại ký sinh trùng sốt rét trong các hồng cầu. Khi bị mắc kẹt trong hồng cầu, ký sinh trùng sốt rét không thể đi bất cứ nơi nào và không thể gây thêm thiệt hại nào nữa.

Đo các kháng thể với PfSEA-1 cho toàn bộ 785 trẻ em Tanzania, kết quả, ở trẻ em có kháng thể PfSEA-1, không có trường hợp sốt rét nặng. Các nhà nghiên cứu quay trở lại ngân hàng máu họ đã thu thập từ 140 trẻ em ở Kenya vào năm 1997 và phát hiện ra rằng các cá thể có kháng thể PfSEA-1 có ký sinh trùng thấp hơn 50% so với các cá thể không có kháng thể này trong suốt thời gian lây truyền cao.

- Đại học Freiburg: Nghiên cứu mô tả cách thuốc atovaquone liên kết với protein mục tiêu có thể dẫn đến cải thiện các loại thuốc phòng ngừa và điều trị sốt rét.

Các nhà khoa học sử dụng X-quang tinh thể để xác định cấu trúc ba chiều của protein với hoạt chất liên kết atovaquone-proguanil (Malarone ®) - thuốc phòng ngừa và điều trị sốt rét - và đã phát hiện ra cơ chế liên kết atovaquone chính xác với protein mục tiêu. Các protein ty thể được lấy từ các tế bào của nấm men bánh mì vì nó tương đồng gần với protein ký sinh.

Protein mục tiêu của atovaquone là enzyme thứ ba trong bốn enzyme của chuỗi hô hấp trong ty thể. Các chuỗi axit amin của protein có cấu trúc không gian ba chiều. Các phân tử của hoạt chất atovaquone hoàn toàn phù hợp với không gian này và liên kết với các axit amin ở rất nhiều vị trí. Sự tương tác này tác động đến hiệu lực atovaquone có trong các tế bào Plasmodium dẫn đến cái chết của tác nhân gây bệnh. Phân tích chuỗi protein cho thấy các chỗ cắt giống hệt nhau ở các tác nhân gây bệnh, nấm men bánh mì và trong các tế bào của người. Atovaquone tạo một số liên kết đặc trưng với protein Plasmodium trong khu vực mở của không gian liên kết. Ngoài ra, phân tích cấu trúc tiết lộ cơ sở phân tử của tính kháng: Do đột biến làm thay đổi cấu trúc của protein mục tiêu, hợp chất không thể đạt được cơ chế liên kết (the designated binding mode) - nó không còn phù hợp hoàn toàn vào không gian.

Các nhà khoa học có thể thay đổi cấu trúc phân tử của atovaquone bằng thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc, đảm bảo rằng các hoạt chất tạo sự liên kết cần thiết và tác nhân gây bệnh không còn khả năng chống lại nó.

- Trung tâm Nghiên cứu Bệnh truyền nhiễm Helmholtz Đức, Điện tử Synchrotron Đức và Phòng thí nghiệm Sinh học phân tử châu Âu: Phát hiện cấu trúc của actin của ký sinh trùng sốt rét qua kính siêu hiển vi có thể đóng góp vào việc thiết kế thuốc chống sốt rét.

Giải mã cấu trúc actin của ký sinh trùng sốt rét bằng tia bức xạ X với độ phân giải cao (actin I - 1,3 Angstrom và actin II - 2,2 Angstrom) cho thấy actin I và actin II của ký sinh trùng sốt rét rất khác nhau và khác hơn cả các actin trong các sinh vật khác, đồng thời xác định các khu vực mà các protein gây ra các phản ứng khác nhau. Sợi actin Plasmodium rất khác với các sợi actin khác và được lắp theo cách riêng. Khi biết cấu trúc cơ bản, có thể tìm kiếm cách cụ thể can thiệp vào bộ khung tế bào ký sinh trùng.

- Đại học Hoàng Gia London: Tạo ra muỗi đực để xóa sổ bệnh sốt rét
Phương pháp này được tiến hành dựa trên ý tưởng ức chế sự sinh sản của muỗi cái Anopheles gambiae bằng cách biến đổi gen quyết định giới tính của nó. (xem thêm /index.php?mod=tintuc&did=2&nid=199).

- Đại học Penn State: Protein APG-2 có thể phá vỡ chuỗi lây truyền bệnh sốt rét bằng cách cản trở quá trình hoàn thành vòng đời đầy đủ của ký sinh trùng sốt rét

Hai nghiên cứu được thực hiện một cách độc lập, một là trên Plasmodium falciparum (ký sinh trùng gây sốt rét ở người), và một là trên Plasmodium berghei (ký sinh trùng lây nhiễm ở động vật gặm nhấm). Sự phát hiện ra AP2-G cho phép tính toán vòng đời phức tạp của ký sinh trùng sốt rét được quy định bởi các protein trong tế bào ký sinh trùng và có thể cho phép kiểm soát sự phát triển ký sinh trùng trong phòng thí nghiệm.

Khả năng mới để nuôi cấy nhiều ký sinh trùng sốt rét giai đoạn giao phối (sexual-stage) sẽ thúc đẩy các nỗ lực để phát triển một loại vắc xin sexual-stage mà có thể giúp người bệnh tăng đáp ứng miễn dịch để ngăn chặn ký sinh trùng sốt rét ở người bệnh không chuyển sang muỗi. Kết quả là kết thúc vòng đời của hàng loạt ký sinh trùng sốt rét ở người bệnh.

- Đại học Edinburgh: Phát triển Vắc xin sốt rét gây ra đáp ứng miễn dịch
Vắc xin phải kết hợp với protein quan trọng từ ký sinh trùng sốt rét, mà sẽ kích hoạt sản xuất kháng thể bởi hệ miễn dịch. Các protein này có một cấu trúc phức tạp khó khăn để tái sản xuất.

Các nhà khoa học đã phát triển các protein trong một sinh vật thủy sinh nhỏ đơn bào có cấu trúc sinh học tương tự như của ký sinh trùng sốt rét. Sinh vật, và protein, có thể nhân ra nhanh chóng trong phòng thí nghiệm.

Trong các thử nghiệm ở chuột, vắc xin đã mở ra việc sử dụng các protein ký sinh trùng sốt rét ở người - được gọi là MSP-1-BBM - kích hoạt hệ miễn dịch sản xuất kháng thể trong máu. Những kháng thể này được hiển thị để đáp ứng với ký sinh trùng sốt rét ở người, chỉ ra rằng vắc xin có thể sẽ gây ra đáp ứng miễn dịch nếu nó được sử dụng ở người.

Các nhà nghiên cứu hy vọng phát triển vắc xin để thử nghiệm thêm, với mục tiêu sản xuất một liệu pháp mà sẽ có hiệu lực ở người.

- Viện Công nghệ Massachusetts (MIT): Protein LFA-1 có chức năng kết dính tế bào, giúp các tế bào NK liên kết với các hồng cầu có thể cho phép hệ miễn dịch tiêu diệt ký sinh trùng sốt rét?

Mô hình chuột nhân bản cho bệnh sốt rét (giống chuột bắt chước nhiều tính năng của hệ miễn dịch ở người và có thể bị nhiễm ký sinh trùng Plasmodium falciparum), được nghiên cứu từ năm 2007, đã phát triển giống chuột có các tế bào của người cần thiết cho một đáp ứng miễn dịch hoàn toàn.

Để tạo ra các tế bào này, các nhà nghiên cứu cung cấp tế bào gốc tạo huyết (hematopoietic stem cells - HSCs) của người, cùng với các cytokine giúp chúng chuyển sang các tế bào B và T, tế bào giết tự nhiên (NK), và đại thực bào - là các thành phần quan trọng của hệ miễn dịch. Những con chuột này được sử dụng để nghiên cứu các bệnh khác, như bệnh sốt xuất huyết.

Những con chuột dùng cho nghiên cứu bệnh sốt rét được tiêm hồng cầu của người 1 ngày/1 tuần, lúc đó 25% hồng cầu của chúng là của người - đủ cho các ký sinh trùng sốt rét gây ra nhiễm trùng.

Theo dõi vai trò của tế bào NK và các đại thực bào trong hai ngày đầu nhiễm bệnh sốt rét cho thấy: việc loại bỏ các đại thực bào rất ít ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch trong những giai đoạn đầu; tuy nhiên, ở những con chuột thiếu các tế bào NK, mức độ ký sinh trùng tăng lên gấp 7 lần, chứng tỏ các tế bào NK rất quan trọng trong việc kiểm soát lây nhiễm sớm. Hơn nữa, khi đặt các tế bào NK của người trong một mẫu hồng cầu nhiễm và không nhiễm, các tế bào NK tương tác ngẫu nhiên với cả hai loại tế bào nhưng chúng bám vào các tế bào bị nhiễm lâu hơn, và cuối cùng tiêu diệt các tế bào bị nhiễm.

Nghiên cứu cũng phát hiện một protein kết dính tế bào được gọi là LFA-1 giúp các tế bào NK liên kết với các hồng cầu.

Hy vọng chuột sẽ được sử dụng trong nghiên cứu thử nghiệm vắc xin hoặc thuốc sốt rét. Trong một nghiên cứu sắp tới, các nhà nghiên cứu dự tính tiêm vào chuột các hồng cầu của người bị bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm để điều tra làm thế nào các hồng cầu hình liềm giúp con người thoát khỏi bệnh sốt rét. Tuy nhiên, các ký sinh trùng gây bệnh sốt rét thích ứng với các vật chủ khác nhau mà chúng lây nhiễm. Vì vậy, việc nghiên cứu căn bệnh này ở chuột chưa chắc có thể dẫn đến các loại thuốc có hiệu quả chống lại bệnh sốt rét ở người.

- Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia Hoa Kỳ (NIAID): Vắc xin được làm từ hợp chất AMA1-RON2 bảo vệ chuột khỏi nhiễm trùng gây tử vong

Ý tưởng “kết hợp protein AMA1 với protein ký sinh trùng RON2” là bước cải tiến thử nghiệm vắc xin AMA1 chống lại protein ký sinh trùng sốt rét, được phát triển hơn một thập kỷ trước.

Ở nhiễm trùng tự nhiên, ký sinh trùng sốt rét sử dụng hợp chất AMA1-RON2 để xâm nhập vào hồng cầu. Khi tiêm hợp chất AMA1-RON2 vào chuột, vắc xin này đã thúc đẩy sự sản xuất kháng thể thiết yếu và bảo vệ các loài động vật khỏi tử vong do sốt rét ở chuột. Hơn nữa, khi lấy các kháng thể đã được sản xuất (do đáp ứng vắc xin AMA1-RON2) tiêm cho những con chuột chưa được tiêm chủng thì các loài động vật được tiếp nhận sự bảo vệ khỏi bị nhiễm trùng khá tốt. Phân tích sâu hơn cho thấy sau khi tiêm vắc xin AMA1-RON2, lượng kháng thể được tăng lên do sự sản xuất kháng thể ở nút liên kết AMA1-RON2 giúp ngăn chặn tốt hơn sự lây lan ký sinh trùng, làm tăng khả năng đáp ứng của kháng thể.

Chiến lược tiêm chủng với hợp chất protein chức năng AMA1-RON2 có thể được thử nghiệm cho vắc xin sốt rét ở người ở thế hệ tiếp theo. Vắc xin như thế, mà sẽ có nhiều chuỗi AMA1 trong hợp chất với RON2, có thể gây ra kháng thể nhắm mục tiêu đến một loạt các ký sinh trùng sốt rét khác nhau về mặt di truyền.

Với những cách tiếp cận nghiên cứu khác nhau, các kết quả nghiên cứu đều đem đến niềm tin có thể tạo ra vắc xin sốt rét. Chúng ta hy vọng rằng trong tương lai gần nhân loại có thể loại trừ bệnh sốt rét. Từ thực tế ở nước ta, đã có nhiều trường hợp sốt rét nặng được điều trị khỏi bằng tổ hợp các cây thuốc nam, liệu rằng nghiên cứu hợp chất của chúng có thể là gợi ý đem lại một vắc xin hiệu quả cho việc phòng ngừa và điều trị sốt rét?

Tài liệu tham khảo:

1. “Vaccine Made from Complex of Two Malaria Proteins Protects Mice from Lethal Infection”, http://www.scidai.ly/releases/2014/06/140623154803.htm.

2. “Malaria-Carrying Mosquitoes Wiped out in Lab With Genetic Method That Creates Male-Only Offspring”, http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140610112455.htm.

3. “Toward a Better Drug Against Malaria”, http://www.scidai.ly/releases/2014/06/140605113607.htm.

4. “Protein That May Lead to Malaria Vaccine Discovered”, http://www.scidai.ly/releases/2014/05/140522141424.htm.

5. “Malaria Pathogen's Cellular Skeleton Under Super-Microscope”, http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140417191733.htm.

6. “Malaria Parasite Transmission to Mosquitos: Protein Discovered as Essential”, http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140223131705.htm.

7. “Malaria Vaccine Development Paves Way for Protective Therapy”, http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140218101300.htm?ub=true&ubid=53e47d882bc26932538b45fb&ubtoken=bKarcmzQBA9Uxo4.

8. “How Immune System Fights Off Malaria”, http://www.sciencedaily.com/releases/2014/01/140113154225.htm.

9. “Discovery May Aid Vaccine Design for Common Form of Malaria”, http://www.scidai.ly/releases/2014/01/140109175452.htm.

Nguyễn Thị Hồng Mến
(tổng hợp từ SciencyDaily)